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Apr 26, 2023

Previsioni affidabili della struttura cristallina dai principi primi

Nature Communications volume

Nature Communications volume 13, numero articolo: 3095 (2022) Citare questo articolo

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È stato sviluppato un metodo economico e affidabile per le previsioni della struttura cristallina molecolare (CSP). Il nuovo protocollo CSP parte da un grafico bidimensionale dei monomeri del cristallo e non utilizza informazioni sperimentali. Utilizzando i risultati dei calcoli di meccanica quantistica per i dimeri molecolari, viene sviluppato un accurato campo di forza basato ab initio su monomero rigido a due corpi (aiFF) per il cristallo. Poiché i CSP con aiFF sono essenzialmente costosi quanto quelli con FF empirici, è possibile ottimizzare decine di migliaia di polimorfi plausibili generati dalle procedure di impaccamento dei cristalli. Qui mostriamo la robustezza di questo protocollo che ha trovato il cristallo sperimentale all'interno dei 20 polimorfi previsti più stabili per ciascuna delle 15 molecole studiate. La classifica è stata ulteriormente perfezionata eseguendo calcoli della teoria del funzionale densità periodica (DFT) più correzione della dispersione (pDFT+D) per questi 20 polimorfi di alto livello, con il risultato che il cristallo sperimentale è stato classificato come numero uno per tutti i sistemi studiati (e il secondo polimorfo, se noto, classificato tra i primi). In alternativa, i polimorfi generati possono essere utilizzati per migliorare gli aiFF, il che porta anche a previsioni di primo livello. Il protocollo CSP proposto dovrebbe far sì che gli aiFF sostituiscano i FF empirici nella ricerca CSP.

Le proprietà dei solidi cristallini dipendono in modo critico dalla forma polimorfica di una data sostanza e molti cristalli possono esistere in diverse forme simili1,2. La conoscenza delle possibili forme polimorfiche stabili di un cristallo è di particolare importanza per l'industria farmaceutica3. Se un polimorfo diverso da quello ottenuto in laboratorio cristallizza durante la produzione di un farmaco, avrà proprietà fisico-chimiche diverse e potrebbe portare a effetti terapeutici indesiderati, due esempi sono ritonavir4,5 e rotigotina6,7,8. Pertanto, nel processo di sviluppo di un farmaco, si vorrebbe sapere se il polimorfo utilizzato è termodinamicamente la forma più stabile in condizioni ambientali. Nell'industria della difesa, gli sviluppi di materiali energetici sono costosi e altamente pericolosi9,10 e la conoscenza a priori della struttura cristallina dei materiali teorici consentirebbe uno screening accelerato di tali materiali. Anche l'industria dei semiconduttori può trarre vantaggio da tali conoscenze11. I metodi CSP rispondono a queste esigenze trovando un insieme di polimorfi cristallini più stabili di una data molecola a partire dal suo diagramma bidimensionale e non utilizzando alcuna informazione sperimentale specifica per questa molecola.

Per molto tempo sono stati quasi impossibili CSP affidabili per cristalli molecolari partendo dalla conoscenza di soli diagrammi bidimensionali di monomeri. Nel 1988, Maddox12 descrisse il fallimento dei CSP come uno scandalo continuo nelle scienze fisiche e affermò che in generale anche i solidi cristallini più semplici rappresentavano una grande sfida. A metà degli anni '90 Gavezzotti13 pose la domanda fondamentale: “Le strutture cristalline sono prevedibili?”, e la sua risposta fu “No”. In risposta a questa critica, il Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC) ha condotto una serie di test “ciechi”14,15,16,17,18,19 fornendo solo diagrammi bidimensionali di monomeri di cristalli che sono stati misurati ma non pubblicati e chiedendo ai gruppi di ricerca di presentare le loro previsioni, con i risultati del primo test pubblicati nel 2000. Sebbene il campo abbia fatto notevoli progressi rispetto al primo test, i risultati dell'ultimo, il sesto test19, non sono ancora del tutto soddisfacenti. I gruppi partecipanti hanno raggiunto un tasso di successo compreso tra il 13% e il 57% (esclusi i polimorfi C ed E del sistema XXIII), dove il successo significa che il polimorfo sperimentale è stato trovato tra i polimorfi su due elenchi contenenti 100 polimorfi ciascuno.

Va sottolineato qui che le previsioni delle strutture dei cristalli sono in realtà un problema difficile per la scienza fisica, contrariamente a quanto implicava Maddox12. Il motivo è l'elevata dimensionalità dello spazio conformazionale e cristallografico che risulta in migliaia di polimorfi plausibili prodotti dal campionamento di questo spazio all'interno di una finestra relativamente ristretta di energie e densità reticolari. Le distanze energetiche tra polimorfi consecutivi ordinati per energia reticolare sono dell'ordine di 1 kJ/mol all'estremità a bassa energia, il che richiede accuratezze quasi impossibili da ottenere con FF empirici. Inoltre, per i polimorfi osservati sperimentalmente, le differenze tra le loro energie reticolari calcolate sono dello stesso ordine20.