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Mar 23, 2023

Malattia epatica cronica e calcio epatico

Scientific Reports volume 12,

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 16725 (2022) Citare questo articolo

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I pazienti con iperossaluria primaria di tipo I (PH I) sono inclini a sviluppare insufficienza renale precoce. La deposizione sistemica di cristalli di ossalato di calcio (CaOx) inizia quando la funzionalità renale diminuisce e l'ossalato plasmatico aumenta. Sono colpiti tutti i tessuti, ma soprattutto le ossa, il cuore e gli occhi. Tuttavia, non è mai stato segnalato un coinvolgimento del fegato, come la deposizione di CaOx o l'epatite/fibrosi cronica. Abbiamo esaminato campioni di fegato di 19 pazienti PH I (di età compresa tra 1,5 e 52 anni al momento della raccolta del campione), ottenuti mediante biopsia diagnostica (1), autopsia (1) o trapianto (17). Con la microscopia a polarizzazione, in 3/19 pazienti sono stati rilevati cristalli birifrangenti di CaOx situati nelle piccole arterie, ma non all'interno degli epatociti. Cirrosi è stata riscontrata in uno, fibrosi in 10/19 pazienti, con fibrosi porto-portale e nodulare (n = 1), con limitazione al campo portale in 8 e/o alle aree centrali in 5 pazienti. Caratteristiche aspecifiche dell'epatite sono state osservate in 7 pazienti. Proliferazioni di fibre sono state rilevabili in 10 casi e in un campione sono state trovate cellule Ito trasformate (miofibroblasti). Depositi di ferro, ma anche megacariociti come segno di eritropoiesi extramidollare sono stati riscontrati rispettivamente in 9 o 3 pazienti. Nel complesso, il coinvolgimento epatico nei pazienti con PH I è stato più pronunciato, come descritto in precedenza. Tuttavia, la deposizione di CaOx era trascurabile nel fegato, sebbene la concentrazione di ossalato dovesse essere più alta.

Attualmente tre tipi di iperossaluria primaria (PH I—III) possono essere definiti con precisione mediante l'analisi del substrato nelle urine e poi confermati mediante test genetici1,2,3. Costituiscono rari errori congeniti autosomici recessivi del metabolismo epatico del gliossilato che determinano un aumento estremamente elevato della sintesi di ossalato endogeno. Poiché l'ossalato non può essere metabolizzato nei mammiferi, viene eliminato principalmente attraverso i reni. L’elevata escrezione urinaria di ossalato (tipicamente > 0,8–1 mmol/1,73 m2/24 h, normale < 0,5), determina deposizione di ossalato di calcio (CaOx) all’interno del parenchima renale (nefrocalcinosi/ossalosi) e/o formazione ricorrente di calcoli ( urolitiasi), i segni clinici delle iperossaluria primaria1,2,3,4,5.

L'iperossaluria primaria di tipo I (PH I, MIM 259.900; 604.285), è causata da un'attività carente o assente dell'alanina:gliossilato aminotransferasi (AGT6) specifica per il fegato. Rappresenta il tipo di PH più frequente e più grave. In un sottogruppo consistente (circa il 10%) dei pazienti, l'insufficienza renale allo stadio terminale (ESKF) si manifesta precocemente, ad esempio nel primo anno di vita (ossalosi infantile). Nel lungo periodo, la stragrande maggioranza degli adulti svilupperà l’ESKF tra la terza e la quinta decade di vita7,8. Con l'insufficienza renale avanzata la malattia si trasforma in una malattia multisistemica letale rendendo necessaria la terapia sostitutiva renale e, finora, il successivo trapianto di fegato-rene. Recentemente, tuttavia, è stata segnalata una nuova opzione terapeutica, almeno per la PH I. Un farmaco di interferenza dell'RNA (Oxlumo™, Alnylam Pharmaceuticals, USA) blocca un enzima specifico correlato alla produzione di ossalato (glicolato ossidasi) come terapia di riduzione del substrato. È disponibile per iniezioni sottocutanee ripetute e può prevenire la necessità di trapianto di fegato9. Oltre all'attuale standard di cura, il trattamento con vitamina B6 (VB6) riduce la produzione di ossalato in un sottogruppo di pazienti e può quindi portare anche alla normalizzazione dell'escrezione urinaria di ossalato2. Pertanto, anche questo gruppo di pazienti non avrebbe bisogno di trapianto di fegato, ma solo di rene, se necessario.

L'iperossaluria primaria di tipo II (PHII, MIM 260.000, 604.296) si verifica a causa della carente (onnipresente) attività enzimatica della gliossilato reduttasi/idrossipiruvato reduttasi (GRHPR)10. In generale il tipo II mostra un decorso clinico più lieve, tuttavia, dati recenti hanno mostrato che fino al 50% dei pazienti con PH II soffre di insufficienza renale cronica (CKD) e il 25% presenta ESKF11. L'IP II rappresenta meno del 10% di tutti i casi di PH nei registri PH. Nel caso dell'ESKF il trapianto di rene isolato è generalmente considerato sufficiente, ma ci sono rapporti emergenti secondo cui anche i trapianti di fegato-rene sono necessari in casi problematici12,13.